Митохондриальные болезни, обусловленные дефектами окислительного фосфорилирования

Митохондриальные болезни, обусловленные дефектами окислительного фосфорилирования

Весь контент iLive проверяется медицинскими экспертами, чтобы обеспечить максимально возможную точность и соответствие фактам.

У нас есть строгие правила по выбору источников информации и мы ссылаемся только на авторитетные сайты, академические исследовательские институты и, по возможности, доказанные медицинские исследования. Обратите внимание, что цифры в скобках ([1], [2] и т. д.) являются интерактивными ссылками на такие исследования.

Если вы считаете, что какой-либо из наших материалов является неточным, устаревшим или иным образом сомнительным, выберите его и нажмите Ctrl + Enter.

Митохондриальные болезни, обусловленные дефектами электронного транспорта и окислительного фосфорилирования

Популяционная частота данной группы болезней составляет 1:10 000 живорождённых, а болезней, обусловленных дефектом митохондриальной ДНК, ориентировочно 1:8000.

Причины. Митохондриальные заболевания, обусловленные дефектами электронного транспорта и окислительного фосфорилирования, отличаются генетической гетерогенностью, что обусловлено двойственностью генетического контроля (ядерной и митохондриальной ДНК) процессов электронного транспорта. Подавляющее большинство состояний, обусловленных ядерными мутациями, в родословной наследуются по аутосомно-рецессивному типу за исключением три-хополидистрофии Менкеса.

Те заболевания, которые обусловлены мутациями митохондриальной ДНК, наследуются по материнской линии (цитоплазматическое наследование). Делеции её, как правило, в родословной встречаются спорадически. Нарушения межгеномного взаимодействия – ядерно-кодируемые множественные митохондриальные мутации и деплеции (снижение числа копий ДНК) – могут иметь аутосомно-доминантный или аутосомный тип наследственной передачи.

В патогенезе данной группы болезней основная роль принадлежит генетически обусловленному дефициту ферментных комплексов дыхательной цепи, окислительного фосфорилирования, а также дефекту структурных митохондриальных белков и расстройствам трансмембранного транспорта специфических протеинов. В итоге происходит нарушение функционирования всей системы тканевого дыхания, страдают окислительно-восстановительные процессы в клетках, а в митохондриях и цитоплазме накапливаются недоокисленные продукты и развивается лактат-ацидоз.

Симптомы. Характерная особенность заболеваний, связанных с дефектом дыхательной цепи и окислительного фосфорилирования, – их прогрессирующее течение и широкий возрастной диапазон манифестации клинических симптомов – от периода новорожденности до взрослого состояния. В периоде новорожденности или в первые 3 месяца жизни развиваются врождённый лактат-ацидоз, синдром Пирсона, фатальная и доброкачественная младенческая миопатия, трихополидистрофия Менкеса, на 1-2-м году жизни – болезнь Лея и болезнь Альперса. После 3-летнего возраста и позже – синдромы Кернса-Сейра, MELAS, MERRF, оптическая нейропатия Лебера, прогрессирующая наружная офтальмоплегия, митохондриальная миопатия, мионейрогастроинтестинальная энцефалопатия и др.

На первый план в развёрнутой стадии болезни выступают следующие симптомы: респираторный и нейродистресс-синдром, задержка психомоторного развития, судороги, атаксия, офтальмоплегия, снижение толерантности к физической нагрузке, миопатический синдром. Кроме этого часто присоединяются признаки поражения других органов и систем: сердечно-сосудистой (кардиомиопатия, нарушение сердечной проводимости), эндокринной (сахарный и несахарный диабет, дисфункции щитовидной железы, гипопаратиреоз), органов зрения и слуха (атрофия зрительных нервов, пигментный ретинит, катаракта, тугоухость), почек (тубулярные расстройства), печени (увеличение размеров). У больных часто наблюдают нарушение физического и полового развития.

При лабораторном исследовании обнаруживают признаки, которые свойственны митохондриальным заболеваниям, – метаболический ацидоз, увеличение в крови уровней молочной и пировиноградной кислот, кетонемию, часто выявляемую только после нагрузки углеводами, снижение уровня общего карнитина, повышение экскреции с мочой органических кислот (молочной, дикарбоновых кислот, 3-метилглутаконовой, трикарбоновых кислот цикла Кребса и др.). Иногда отмечают увеличение содержания аммиака в крови и гипогликемию. В лейкоцитах или фибробластах определяют снижение активности ферментных комплексов дыхательной цепи.

В биоптатах мышечной ткани при световой микроскопии выявляют характерный феномен RRF и гистохимические признаки митохондриальной недостаточности (сниженные показатели активности ферментов дыхательной цепи). При электронной микроскопии часто обнаруживают аномальные митохондрии и изменение их количества.

Абсолютный критерий поражения мтДНК – обнаружение мутаций митохондриальной ДНК (точковые мутации, единичные и множественные делеции, дупликации и др.), которые можно выявить с помощью современных методов молекулярно-генетического анализа в биоптатах мышечной ткани. Однако отсутствие митохондриальной мутации не исключает полностью диагноз митохондриальной болезни, так как это может быть связано с наличием у больных редких мутаций, мозаичностью поражения клеток и тканей, а также возможностью повреждения ядерной ДНК.

Дифференциальную диагностику проводят с нервно-мышечными заболеваниями, миастенией, болезнями нарушенного р-окисления жирных кислот, органическими ацидемиями, кардиомиопатиями, сахарным диабетом, рассеянным склерозом, последствиями перинатального поражения нервной системы и др.

Лечение детей, страдающих митохондриальными заболеваниями, обусловленными дефектами электронного транспорта и окислительного фосфорилирования, должно быть поликомпонентным с назначением адекватной диеты и разнообразных лекарственных средств. Сочетанное применение препаратов, дифференцированно влияющих на разные этапы энергетического метаболизма, оказывает положительный эффект по сравнению с монотерапией отдельными медикаментами.

Особенность диетотерапии – уменьшение содержания углеводов в пищевом рационе до 10 г/кг, поскольку высокое потребление легкоусваяемых углеводов при нарушении функции дыхательной цепи углубляет существующий дефект клеточного энергообмена.

Для коррекции процессов нарушенного транспорта электронов назначаются коэнзим Q-10 (90-200 мг/сут не менее 6 мес), янтарная кислота (5 мг/кг в сут, прерывистыми курсами по 3-4 дня и общей продолжительностью 3 мес) и цитохром С (4 мл в/м или в/в ежедневно, 3-4 курса по 10 инъекций в год).

Корректоры транспорта электронов сочетают с кофакторной терапией, улучшающей протекание энзимных реакций клеточного энергообмена (никотинамид 60-100 мг/сут, витамины В,, В2, В6 10-20 мг/сут, биотин 1-5 мг/сут), тиоктовая кислота 50-100 мг/сут, препараты левокарнитина 25-30 мг/кг в сут). Для борьбы с ацидозом используют димефосфон (30 мг/кг или 1 мл 15% раствора на 5 кг массы 3 раза в день в течение 1 мес). Назначают антиоксиданты: витамин Е (100-200 мг/сут), аскорбиновая кислота (500 мг/сут).

Таким образом, к настоящему времени накоплен большой опыт изучения митохондриальной патологии и способах коррекции выявленных митохондриальных дисфункций, сформировалось новое направление – митохондриальная медицина, а представленные в данном разделе сведения отражают лишь малую часть знаний огромной области патологии человека. Остаётся много невыясненных вопросов, затрудняющих разработку эффективных способов диагностики и лечения этих болезней, что особенно важно для педиатрической практики.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8]

Весь контент iLive проверяется медицинскими экспертами, чтобы обеспечить максимально возможную точность и соответствие фактам.

Нейропатия, атаксия и пигментный ретинит (NARP)

Нейрогенная атрофия мышц и пигментный ретинит (NARP) – это прогрессирующее состояние, характеризующееся сенсорной нейропатией (с онемением, покалыванием или болью в конечностях), мышечной слабостью, атаксией, потерей зрения, вызванной ухудшением состояния сетчатки (пигментный ретинит), снижением когнитивных функций, судорогами, ухудшением слуха и нарушениями сердечной проводимости. Расстройство может начаться в детстве или в юности.

NARP возникает в результате мутации гена ATP6, который содержится в мтДНК. ATP6 мутации изменяют структуру или функцию АТФ-синтазы, снижая способность митохондрий синтезировать АТФ.

NARP возникает в результате мутации гена ATP6, который содержится в мтДНК. ATP6 мутации изменяют структуру или функцию АТФ-синтазы, снижая способность митохондрий синтезировать АТФ.

Митохондриальные болезни, обусловленные дефектами окислительного фосфорилирования

Митохондриальные заболевания — особая группа наследственных болезней. В их основе лежат нарушения функции митохондрий — клеточных структур, основная функция которых заключается в выработке энергии в виде АТФ путем окислительного фосфорилирования.

В 15 % случаев причиной заболеваний является мутация в митохондриальной ДНК (мтДНК), вследствие чего нарушается функция митохондрий. Среди других причин митохондриальных заболеваний — мутации генов в ядерной ДНК, продукты которых задействованы в метаболизме митохондрий.

Суммарно ДНК митохондрий составляет не более 0,5 % от общего количества ДНК в организме. Митохондриальная ДНК представляет собой кольцевую хромосому длиной 16 569 пар нуклеотидов, кодирующую 2 рибосомальные РНК, 22 транспортные РНК и 13 субъединиц ферментных комплексов дыхательной цепи (другие 66 субъединиц кодируются в ядре). мтДНК копируется гораздо чаще ядерной ДНК (яДНК) и не защищена гистонами и ДНК-связывающими белками, в связи с чем она более восприимчива к повреждению активными формами кислорода и чаще подвергается мутациям, чем яДНК.

Особенностью митохондриальных заболеваний, обусловленных мутациями мтДНК, является материнский тип наследования (в норме митохондрии передаются только через яйцеклетку). Стоит отметить, однако, что митохондриальное наследование на первый взгляд можно спутать с X-сцепленным рецессивным наследованием — в обоих случаях болеют дети больной женщины. Разница же заключается в соотношении полов больного потомства: при митохондриальном наследовании все дети имеют равный шанс заболеть, в то время как при X-сцепленном рецессивном наследовании мутация клинически проявляется лишь у потомков мужского пола. Отдельно стоит выделить случаи мутаций de novo, что может спутать понимание характера наследования.

В настоящее время выявлено более 250 точковых мутаций мтДНК, а также множество различных делеций и перестроек мтДНК. Известно более 200 заболеваний, вызванных этими мутациями. При этом мутация в одном и том же гене мтДНК у разных людей может проявляться в различной степени, вплоть до полного отсутствия клинических проявлений. В связи с этим частота встречаемости митохондриальных заболеваний составляет 1‒2:10 000 человек, хотя мутации мтДНК можно обнаружить примерно в 1:200 случаев.

Величина проявления дефекта может быть большой или малой, и она может существенно изменяться, медленно нарастая во времени. Некоторые небольшие дефекты приводят лишь к неспособности пациента выдерживать физическую нагрузку, соответствующую его возрасту, и не сопровождаются серьезными болезненными проявлениями. Другие дефекты могут быть более опасны, приводя к серьезной патологии.

Чаще всего при митохондриальной патологии поражаются нервная и мышечная системы вследствие их большой энергозави­симости и наличия большего числа митохондрий.

Некоторые заболевания, связанные с поражением митохондрий:

  • Миоклоническая эпилепсия с «рваными» красными мышечными волокнами (myoclonic epilepsy with ragged-red fibres, MERRF)
    https://vk.com/wall-60511457_197935;
  • Митохондриальная энцефаломиопатия, лактат-ацидоз, инсультподобные эпизоды (mitochondrial encephalomyopathy with lactic acidosis and stroke-like episodes, MELAS) https://vk.com/wall-60511457_191346;
  • Синдром Лея (Leigh syndrome)
    https://vk.com/wall-60511457_78785;
  • Нейропатия, атаксия, пигментный ретинит и птоз (neurogenic weakness with ataxia and retinitis pigmentosa, NARP);
  • Хроническая прогрессирующая внешняя офтальмоплегия (chronic progressive external ophtalmoplegia, CPEO);
  • Митохондриальная нейрогастроинтенстинальная энцефалопатия (MNGIE);
  • Синдром Кернса-Сейра (Kearns-Sayre syndrome, KSS)
  • Наследственная оптическая нейропатия Лебера (Leber hereditary optic neuropathy, LHON);
  • Митохондриальная миопатия;
  • Наследственный сахарный диабет и глухота.

Для подтверждения данных митохондриальных заболеваний больным необходимы консультация врача-генетика и проведение молекулярно-генетического обследования. На сегодняшний день разрабатывается этиотропное лечение митохондриальных заболеваний: проводятся работы по экстракорпоральному оплодотворению с использованием переноса ядра оплодотворенной яйцеклетки в безъядерную цитоплазму другой яйцеклетки с нормально функционирующими митохондриями.

При установленном диагнозе проводится патогенетическое и симптоматическое лечение. Терапия осуществляется энерготропными препаратами, к которым относят: кофакторы энергообмена (витамины группы В, РР, L-карнитин), антиоксиданты (витамины С, Е), вещества, переносящие электроны (коэнзим Q, цитохром С, янтарная кислота). В лечении очень важно соблюдение диеты, режима дозированных нагрузок, и медикаментозная коррекция неотложных состояний.

  • Миоклоническая эпилепсия с «рваными» красными мышечными волокнами (myoclonic epilepsy with ragged-red fibres, MERRF)
    https://vk.com/wall-60511457_197935;
  • Митохондриальная энцефаломиопатия, лактат-ацидоз, инсультподобные эпизоды (mitochondrial encephalomyopathy with lactic acidosis and stroke-like episodes, MELAS) https://vk.com/wall-60511457_191346;
  • Синдром Лея (Leigh syndrome)
    https://vk.com/wall-60511457_78785;
  • Нейропатия, атаксия, пигментный ретинит и птоз (neurogenic weakness with ataxia and retinitis pigmentosa, NARP);
  • Хроническая прогрессирующая внешняя офтальмоплегия (chronic progressive external ophtalmoplegia, CPEO);
  • Митохондриальная нейрогастроинтенстинальная энцефалопатия (MNGIE);
  • Синдром Кернса-Сейра (Kearns-Sayre syndrome, KSS)
  • Наследственная оптическая нейропатия Лебера (Leber hereditary optic neuropathy, LHON);
  • Митохондриальная миопатия;
  • Наследственный сахарный диабет и глухота.

Митохондриальные болезни

Митохондриальные болезни (цитопатии)гетерогенная группа системных расстройств, обусловленных мутациями митохондриального или ядерного генома, которые поражают преимущественно мышечную, нервную и нервно-мышечную системы.

ВВЕДЕНИЕ

В настоящее время митохондриология выделилась в самостоятельное научное направление. Более того, открытие в последние годы ведущей роли митохондрий в чувствительности к лекарствам, их ключевой ролью в старении, апоптозе и нейродегенеративных расстройствах привело к созданию митохондриальной медицины. Важным ее разделом являются болезни, связанные с нарушением функции митохондрий, – митохондриальные цитопатии.

Большинство исследователей признают, что митохондрии в клетках животных являются отдаленными потомками архибактерий , которые на заре жизни внедрились в первобытные эукариотические клетки и постепенно превратились в эндосимбионтов. Митохондрии, являющиеся потомками свободно живущих эубактерий, сохранили только минимальные остатки своего генома в эволюционном процессе эндосимбиоза. Бульшая часть генома была или передана ядру эукариотического хозяина, или утрачена, так как животные клетки предоставляют митохондриям «и стол, и дом», используя в свою очередь энергию, запасаемую в продукте жизнедеятельности митохондрий в виде АТФ. Фрагменты из кодирующей и некодирующей областей митДНК находятся как ископаемые остатки в ядерном геноме различных эукариотов.

Концепция симбиоза принимается как наиболее вероятная гипотеза, в пользу которой, помимо второстепенных, свидетельствуют два фундаментальных факта:
1 – митохондрии единственные органеллы, имеющие собственный геном
2 – генетический код митохондриальной (митДНК) и ядерной (яДНК) ДНК различен (данное обстоятельство является веским аргументом против существовавшего ранее предположения о происхождении митохондрий в результате компартментализации части ядерного генома)

В процессе симбиоза митохондрии утратили значительную часть самостоятельности и передали бульшую часть своего генома ядрам клеток. В результате их жизнь и функционирование только в малой степени обеспечиваются собственной ДНК. Бульшая часть митохондриальных белков кодируется в ядрах клеток и доставляется в митохондрии из цитоплазмы. В постмитотических клетках, таких как мышечные волокна, нейроны и кардиомиоциты, митохондрии имеют ограниченный срок жизни (несколько недель). В нормальных условиях их новообразование требует координации между митохондриальной ДНК, кодирующей 13 из 80 белковых субъединиц респираторной цепи, 2 белковых субъединицы мРНК и 22 митохондриальных тРНК (всего 37 генов), и ядерным геномом, кодирующим более 99% митохондриальных белков.

Главные функции митохондрий:
•продукция энергии для клеток в виде АТФ в результате окислительного фосфорилирования различных субстратов (дыхательная цепь состоит из пяти энзимных комплексов)
•b-окисление жирных кислот
•цикл трикарбоновых кислот
•выполняют роль во внутриклеточной сигнализации, апоптозе, промежуточном метаболизме, а также в метаболизме аминокислот, липидов, холестерина, стероидов и нуклеотидов

МИТОХОНДРИАЛЬНАЯ ПАТОЛОГИЯ

Наследование мутаций в митохондриальном геноме носит особый характер. Если гены, заключенные в ядерной ДНК, дети получают поровну от обоих родителей, то митохондриальные гены передаются потомкам только от матери . Это связано с тем, что всю цитоплазму с содержащимися в ней митохондриями потомки получают вместе с яйцеклеткой, в то время как в сперматозоидах цитоплазма практически отсутствует. По этой причине женщина с митохондриальным заболеванием передаёт его всем своим детям, а больной мужчина – нет.

В нормальных условиях все митохондрии в клетке имеют одинаковую копию ДНК – гомоплазмия . Однако в митохондриальном геноме могут происходить мутации и вследствие параллельного существования мутированной и немутированной митДНК возникает гетероплазмия .

К настоящему времени известно более 200 заболеваний, вызванных мутацией митДНК.

Заболевания, вызванные мутацией митДНК подразделяются на две группы:
1 – точечные мутации белков, тРНК, рРНК в кодирующих областях, которые часто наследуются по линии матери
2 – структурные перестановки – дупликации и делеции, которые обычно являются спорадическими

Ядерные мутации также могут приводить к нарушению функции митохондрий (в первую очередь нарушению окислительного фосфорилирования) вследствие того, что митДНК кодирует только 13 полипептидных субъединиц дыхательной цепи из 80 необходимых. Помимо этого, энзимы и другие факторы, необходимые для транскрипции, репликации и трансляции, также поступают в митохондрии из цитоплазмы клетки, а не синтезируются непосредственно в митохондрии.

Поскольку знания о ядерном геноме на протяжении последних лет значительно расширились, идентифицируются все больше дефектов митохондрий, кодируемых ядром; различают:
•мутации структурных белков и тРНКаз, нарушающие функционирование респираторной цепи
•мутации, которые нарушают интергеномное взаимодействие между ядром и митохондриями и тем самым вызывают вторичные изменения митДНК

К настоящему времени описано много вариантов нарушения процесса окислительного фосфорилирования в митохондриях человека. Дефект может быть связан с одним или несколькими энзимными комплексами. В одной клетке, как было сказано ранее, могут сосущестовать митохондрии нормальные и с нарушенной функцией (гетероплазмия). За счет первых клетка может функционировать какое-то время. Если же продукция энергии в ней падает ниже определенного порога, происходит компенсаторная пролиферация всех митохондрий, включая дефектные. Естественно, при этом в худшем положении оказываются клетки, которые потребляют много энергии: мышечные волокна, кардиомиоциты, нейроны.

Из-за нарушения функционирования митохондрии постоянно продуцируют свободные радикалы на уровне 1-2% поглощенного кислорода. Количество продукции радикалов зависит от мембранного потенциала митохондрий, на изменения которого влияет состояние АТФ-зависимых калиевых каналов митохондрий. Открытие этих каналов влечет за собой возрастание образования свободных радикалов. Свободные радикалы играют огромную роль в старении митохондрий и, следовательно, в старении эукариотических клеток. Агрессивная среда вокруг митохондрий при значительном увеличении их количества и нарушении функции может быть одним из факторов развития деструктивных изменений в клетках. Изменения мембранного потенциала митохондрий, а также образование свободных радикалов в свою очередь оказывают повреждающее влияние на другие белки митохондриальных мембран. Митохондриальная ДНК содержит очень небольшую некодирующую область и хорошо доступна для радикалов, генерируемых респираторной цепочкой в ходе аэробного образования АТФ, а способность митохондрий к восстановлению мала. Поэтому уровень повреждения митДНК, возрастающий с возрастом, влияет на степень гетероплазмии. Принято считать, что 10% митохондрий с измененной ДНК не оказывает влияния на фенотип. Вместе с тем высокая скорость их обновления и короткая жизнь создают своеобразный способ восстановления путем замещения для коррекции повреждения свободными радикалами.

Нарушение функции митохондрий сопровождается выраженными изменениями их структуры – эти изменения наиболее демонстративны в скелетных мышцах. В нормальных условиях митохондрии в скелетных мышцах, располагающиеся между миофибриллами, имеют удлиненную форму, электронно-плотный матрикс и относительно редкие пластинчатые кристы. Они могут также образовывать небольшие субсарколеммальные скопления. При электронно-микроскопическом исследовании мышц больных с митохондриальной цитопатией обнаруживают изменение величины, формы и внутренней структуры в их митохондриальном аппарате. Иногда изменения структуры заходят настолько далеко, что такие образования можно с трудом идентифицировать как митохондрии. Наиболее характерные изменения митохондрий обусловлены удлинением крист . Иногда это приводит к удлинению самих митохондрий (лентовидные), в других случаях – к спиральному закручиванию крист. Изменения претерпевают и сами кристы, становясь из пластинчатых трубчатыми. Все это можно рассматривать как попытку скомпенсировать недостаточную эффективность функции дыхательной цепочки в митохондриях. Другой распространенной особенностью дефектных структур является наличие в них паракристаллических включений. Наконец, можно проследить эволюцию митохондрий от более простых к более сложным.

КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ МИТОХОНДРИАЛЬНЫХ БОЛЕЗНЕЙ (цитопатий)

В случаях, когда человек с мутацией в митохондриальном гене несет смесь нормальной и мутантной ДНК – мутации поначалу могут вообще не иметь внешних проявлений. Нормальные митохондрии до поры до времени обеспечивают клетки энергией, компенсируя недостаточность функции митохондрий с дефектами. На практике это проявляется более или менее длительным бессимптомным периодом при многих митохондриальных заболеваниях. Однако рано или поздно наступает момент, когда дефектные формы накапливаются в количестве, достаточном для проявления патологических признаков. Возраст манифестации заболевания варьирует у разных больных. Раннее начало заболевания приводит к более тяжелому течению и неутешительному прогнозу.

Митохондриальные мутации проявляются широким рядом клинических симптомов. Эти мутации способны вовлекать тРНК, рРНК или структурные гены и могут выражаться биохимически как дефекты всей электронно-транспортной цепи или как дефекты отдельных энзимов. Митохондриальные цитопатии поражают множественные органные системы, но, как указывалось, предпочтительно поражаются органы с высокой метаболической активностью – мозг и скелетные мышцы. Таким образом, скелетные мышцы являются тканью выбора для выявления митохондриальных болезней.

Характерные признаки митохондриальных цитопатий:
• скелетные мышцы : низкая толерантность к физической нагрузке, гипотония, проксимальная миопатия, включающая фациальные и фарингеальные мышцы, офтальмопарез, птоз
• сердце : нарушения сердечного ритма, гипертрофическая миокардиопатия
• центральная нервная система : атрофия зрительного нерва, пигментная ретинопатия, миоклонус, деменция, инсультоподобные эпизоды, расстройства психики
• периферическая нервная система : аксональная нейропатия, нарушения двигательной функции гастроинтестинального тракта
• эндокринная система : диабет, гипопаратиреоидизм, нарушение экзокринной функции панкреас, низкий рост

Клинический полиморфизм митохондриальных цитопатий (некоторые группы наиболее часто встречающихся комбинаций симптомов) клиницисты объединили в синдромы – все они являются сокращениями английских названий симптомов (следует иметь в виду, что симптомы при разных синдромах могут перекрещиваться):
• MELAS – Mitochondrial Myopathy, Encephalopathy, Lactic Acidosis and Stroke-like episodes – митохондриальная миопатия, энцефалопатия, лактатный ацидоз и инсультоподобные эпизоды
• CPEO/PEO – External Ophthalmoplegia, Ophthalmoplegia plus syndrome – офтальмоплегия, связанная с поражением глазодвигательных мышц, офтальмоплегия плюс синдром
• KSS – Kearns-Sayre Syndrome – retinopathy, proximal muscle weakness, cardiac arrythmia and ataxia – ретинопатия, слабость проксимальных мышц, аритмия и атаксия
• MERRF – Myoclonic Epilepsy associated with Ragged Red Fibres – миоклоническая эпилепсия с обнаружением RRF (мышечные волокна с измененными митохондриями – так называемые ragged-red волокна – RRF)
• LHON – Leber Hereditary Optic Neuropathy – врожденная нейропатия глазного нерва
• Leigh syndrome – infantile subacute necrotizing encephalopathy – инфантильная подострая некротизирующая энцефалопатия
• NAPR – Neuropathy, Ataxia and Pigmentary Retinopathy – нейропатия, атаксия и пигментная ретинопатия

Наиболее обычными при митохондриальных цитопатиях являются неврологические симптомы , поскольку, как указывалось выше, ткани, в наибольшей степени зависящие от окислительного фосфорилирования, составляют основу патогенеза этих страданий.

Читайте также:  Как бороться с синдромом белого халата при измерении давления: как избавиться от проблемы

Митохондриальные цитопатии могут быть спорадическими или наследственными , при этом они наследуются, как и гемофилия, по линии матери, только в отличие от гемофилии поражают лиц обоего пола. Применение некоторых фармакологических средств, например зидовудина, также может индуцировать проксимальную миопатию и появление RRF. С возрастом в митДНК накапливаются мутации, в результате чего у пожилых людей также могут встречаться RRF.

. митДНК накапливает мутации более чем в десять раз быстрее по сравнению с ядерным геномом – это связано с тем, что митДНК лишена защитных гистонов и, как уже упоминалось, ее окружение чрезвычайно богато реактивными видами кислорода, являющимися побочным продуктом метаболических процессов, протекающих в митохондриях; кроме того, восстановительные механизмы митДНК малоэффективны по сравнению с ядерной

Окончательный диагноз митохондриальных цитоатий ставится исходя из результатов биохимических и молекулярных исследований, что доступно в специально оборудованных центрах.

Существует ряд рутинных клинических методов исследования, которые можно использовать при подозрении на митохондриальную цитопатию:
• лактатный ацидоз является практически постоянным спутником митохондриальных болезней (только этот признак является недостаточным для постановки диагноза, так как он может выявляться и при других патологических состояниях; в этом отношении может быть полезным измерение уровня лактата в венозной крови после умеренной физической нагрузки, например на велоэргометре)
• ЭМГ-исследование – само по себе данное исследование также не могут быть маркером митохондриальной цитопатии; вместе с тем нормальная или близкая к нормальной ЭМГ у пациентов с выраженной мышечной слабостью может быть подозрительной в отношении митохондриальной патологии.
• ЭЭГ – данные ЭЭГ не является достаточно специфическими
• биопсия скелетных мышц – является наиболее информативным методом при постановке диагноза митохондриальной цитопатии – помимо обнаружения RRF при трехцветной окраске по Гомори, полезными являются другие гистохимические и иммунологические исследования: окраска на цитохромс-оксидазу и сукцинатдегидрогеназу, иммунногистохимические исследования с применением антител к отдельным субъединицам дыхательного комплекса; мышечная ткань удобна для биохимического исследования респираторной цепочки, а также как материал для генетического исследования
• электронно-микроскопическое исследование скелетных мышц – дает прекрасные результаты, поэтому данный метод надо использовать, если имеется такая возможность

Что касается терапии митохондриальных цитопатий , то речь может идти пока только о симптоматической.

Лечение митохондриальных болезней проводится обычно по двум основным направлениям:
•повышение эффективности энергетического обмена в тканях (тиамин, рибофлавин, никотинамид, коэнзим Q10, витамин С, цитохром С и др.)
•предупреждение повреждения митохондриальных мембран свободными радикалами с помощью антиоксидантов (витамин Е, a-липоевая кислота) и мембранопротекторов

Лечение включает также альтернативные источники энергии (креатин моногидрат), стратегию снижения уровня лактата (дихлорацетат) и физические упражнения.

Разработка методов генной терапии и вообще патогенетических методов лечения еще находится в стадии экспериментов. Одним из наиболее перспективных направлений генной терапии является попытка изменить уровень гетероплазмии путем или селективной ингибиции репликации митохондрий, или разрушения мутантной ДНК. Такой подход базируется на факте, что требуется большое число копий мутантной митДНК, чтобы эффект мутации стал фенотипически явным. Аргументируется, что при эффективном уменьшении популяции мутантной ДНК увеличивается количество нормальной и это приводит в результате к нормализации фенотипа.

ВВЕДЕНИЕ

Необъяснимые и неожиданные стенотипические изменения при болезнях митохондриальной ДНК (мтДНК)

Гетероплазмия, как правило, встречается почти при всех болезнях митохондриальной ДНК (мтДНК), за исключением обычно гомоплазмической наследственной атрофии зрительного нерва Лебера (LHON). Гетероплазмия, приводящая к непредсказуемой и изменчивой доле мутантной митохондриальной ДНК (мтДНК) в любой конкретной ткани, несомненно, ответственна за плейотропность и переменную экспрессивность большинства мутаций митохондриальной ДНК (мтДНК).

Таким образом, в одной семье одна и та же мутация митохондриальной ДНК (мтДНК) может вызывать сахарный диабет и глухоту у одних и тяжелую энцефалопатию с судорогами у других. Другой пример — самая частая мутация мтДНК, замена 3243A>G в гене тРНК лейцина tRNA [номенклатура указывает позицию и код нормального нуклеотида — аденин в позиции 3243 — в молекуле митохондриальной ДНК (мтДНК), и нуклеотид замены (гуанин)].

Замена 3243A>G — самая частая при фенотипе MELAS, акроним для митохондриальной энцефаломиопатии с молочным ацидозом и инсультоподобными эпизодами. В некоторых семьях эта мутация приводит преимущественно к сахарному диабету и глухоте, а в других вызывает хроническую прогрессирующую наружную офтальмоплегию; и наконец, в-третьих, — кардиомиопатию или миопатию. Кроме того, мутации 3243A>G приписывается небольшая доля (

Результирующие фенотипы обычно совпадают со связанными с другими дефектами митохондриальной ДНК (мтДНК). В набор разнообразных мутаций тРНК входит 18 нуклеотидных замен в гене tRNA, некоторые из них вызывают MELAS, подобно мутации 3243A>G, другие преимущественно связаны с миопатией. Аналогично некоторые замены в гене 12S рРНК в гомоплазмическом состоянии приводят к нейросенсорной глухоте после применения антибиотиков группы аминогликозидов.

Заболевания, связанные с нарушением метаболизма молочной и пировиноградной кислот

Дефицит пируваткарбоксилазы

  1. Аутосомно-рецессивный тип наследования
  2. Дебют заболевания в неонатальном периоде
  3. Симптомокомплекс “вялого ребенка”
  4. Судороги, резистентные к терапии
  5. Высокие коцентрации кетоновых тел в крови, гипераммониемия, гиперлизинемия
  6. Снижение активности пируваткарбоксилазы в скелетных мышцах

Дефицит пируватдегидрогеназы

В неонатальном периоде

  1. Черепно-лицевая дизморфия
  2. Судороги, резистентные к терапии
  3. Нарушение дыхания и сосания
  4. Симптомокомплекс “вялого ребенка”
  5. Дисгинезии мозга
  6. Выраженный ацидоз с высоким содержанием лактата и пирувата
  7. Снижение активности пируватдегидрогеназы

На первом году жизни

  1. Микроцефалия
  2. Задержка психомоторного развития
  3. Атаксия
  4. Мышечная дистония
  5. Хореоатетоз
  6. Лактат-ацидоз с высоким содержанием пирувата
  7. Снижение активности пируватдегидрогеназы

Дефицит дигидролипоилтрансацетилазы

  1. Аутосомно-рецессивный тип наследования
  2. Дебют заболевания в неонатальный период
  3. Микроцефалия
  4. Задержка психомоторного развития
  5. Мышечная гипотония с последующим повышением мышечного тонуса
  6. Атрофия дисков зрительных нервов
  7. Лактат-ацидоз
  8. Снижение активности дигидролипоилтрансацетилазы

Дефицит дигидролипоилдегидрогеназы

  1. Аутосомно-рецессивный тип наследования
  2. Дебют заболевания на первом году жизни
  3. Симптомокомплекс “вялого ребенка”
  4. Дисметаболические кризы со рвотой и диареей
  5. Задержка психомоторного развития
  6. Атрофия дисков зрительных нервов
  7. Лактат-ацидоз
  8. Повышение содержания в сыворотке крови аланина, альфа-кетоглутарата, альфа-кетокислот с разветвленной цепью
  9. Снижение активности дигидролипоилдегидрогеназы

Неонатальная форма
Черепно-лицевая дизморфия
Дисгинезии мозга
Тяжелая гипогликемия и ацидоз
Злокачественное течение
Снижение активности всех ацетил-СоА-дегидрогеназ жирных кислот
Инфантильная форма
Симптомокосплекс “вялого ребенка”
Кардиомиопатия
Метаболические кризы
Гипогликемия и ацидоз
Снижение активности всех ацетил-СоА-дегидрогеназ жирных кислот
Форма с поздним дебютом
Периодические эпизоды мышечной слабости
Метаболические кризы
Гипогликемия и ацидоз менее выражены
Интеллект сохранен
Снижение активности всех ацетил-СоА-дегидрогеназ жирных кислот

Болезни, обусловленные дефектами митохондриальной ДНК

· Генные болезни, связанные с точечными мутациями мтДНК.

· Болезни, обусловленные грубыми структурными нарушениями мтДНК.

Наследственные заболевания, обусловленные дефектами ядерной ДНК[править | править вики-текст]

Традиционно выделяют три подгруппы заболеваний, связанных с мутациями ядерной ДНК: моногенные наследственные заболевания, полигенные наследственные болезни и хромосомные болезни. Первые две группы обусловлены точечными мутациями ДНК (генные болезни), третья группа соответствует грубым структурным перестройкам хромосом (хромосомным аберрациям [5] ) или изменению их числа.

Многие генетически обусловленные заболевания проявляются не сразу после рождения, а спустя некоторое, порой весьма долгое, время. Так, при хорее Гентингтонадефектный ген обычно проявляет себя только на третьем-четвёртом десятилетии жизни, проявление признаков спинальной мускульной атрофии (СМА) наблюдается в возрасте от 6 месяцев до 4—50 лет (в зависимости от формы заболевания).

Генные болезни, связанные с точечными мутациями ядерной ДНК[править | править вики-текст]

Основная статья: Генные болезни

Моногенные наследственные заболевания[править | править вики-текст]

Моногенные болезни наследуются в соответствии с законами классической генетики Менделя. Соответственно этому, для них генеалогическое исследование позволяет выявить один из трёх типов наследования: аутосомно-доминантный, аутосомно-рецессивный и сцепленное с полом наследование.

Это наиболее широкая группа наследственных заболеваний. В настоящее время описано более 4000 вариантов моногенных наследственных болезней, подавляющее большинство которых встречается довольно редко (например, частота серповидноклеточной анемии — 1/6000).

Широкий круг моногенных болезней образуют наследственные нарушения обмена веществ, возникновение которых связано с мутацией генов, контролирующий синтезферментов и обусловливающих их дефицит или дефект строения — ферментопатии.

Полигенные наследственные болезни[править | править вики-текст]

Полигенные болезни наследуются сложно. Для них вопрос о наследовании не может быть решён на основании законов Менделя. Ранее такие наследственные заболевания характеризовались как болезни с наследственной предрасположенностью. Однако сейчас о них идёт речь как о мультифакториальных заболеваниях с аддитивно-полигенным наследованием с пороговым эффектом.

К этим заболеваниям относятся такие болезни как рак, сахарный диабет, шизофрения, эпилепсия, ишемическая болезнь сердца, гипертензия и многие другие.

Хромосомные болезни[править | править вики-текст]

Основная статья: Хромосомные болезни

Хромосомные болезни обусловлены грубыми нарушениями наследственного аппарата — изменением числа [* 4] или структуры [* 5] хромосом [7] .

Сюда относятся синдромы Дауна, Клайнфельтера, Шерешевского — Тернера, Эдвардса, «кошачьего крика» и другие. (См. также Радиационная генетика)

Болезни, обусловленные дефектами митохондриальной ДНК[править | править вики-текст]

Основная статья: Митохондриальные заболевания

Митохондриальная ДНК (мтДНК) наследуется по материнской линии [8] . Патологические нарушения клеточного энергетического обмена, обусловленные мутациями мтДНК, могут проявляться в виде дефектов различных звеньев в цикле Кребса, в дыхательной цепи, процессах бета-окисления и т. д.

Вследствие гетероплазмии проявление и степень тяжести болезней, обусловленных сходными нарушениями мтДНК, могут быть неодинаковыми у разных людей [9] , в зависимости от соотношения в цитоплазме клеток мутантных и нормальных митохондрий [4] .

Генные болезни, связанные с точечными мутациями мтДНК[править | править вики-текст]

Имеется ряд моногенных болезней, связанных с точечными дефектами митохондриальных генов:

· наследственная оптическая нейропатия Лебера [* 6] обусловлена миссенс-мутацией в одном из восемнадцати генов, кодирующих белки окислительного фосфорилирования [4] ;

· болезнь миоклональной эпилепсии и грубо-красных волокон [4][* 7] (MERRF) — вызвана точечной заменой в гене тРНК [4][9] ;

· синдром митохондриальной энцефаломиопатии и инсультоподобных эпизодов (MELAS) — также развивается вследствие точечной замены в гене тРНК [9] .

Болезни, обусловленные грубыми структурными нарушениями мтДНК[править | править вики-текст]

К числу болезней, связанных с грубыми перестройками мтДНК, относятся:

· синдром Кернса—Сэйра [en] [* 8] , обусловленный делециями больших участков мтДНК [4] ;

· синдром Пирсона [en] [10] .

Диагностика[править | править вики-текст]

Диагностика производится цитогенетическими, молекулярно-цитогенетическими и молекулярно-генетическими методами, а также на основании фенотипическихпризнаков (синдромологический подход).

Основная статья: Митохондриальные заболевания

IX Международная студенческая научная конференция Студенческий научный форум – 2017

Митохондриальные заболевания вызываются дефектами находящихся в клеточной цитоплазме органелл — митохондрий. Основной функцией этих органелл является выработка энергии из поступающих в цитоплазму продуктов клеточного обмена веществ, которая происходит благодаря участию около 80 ферментов. Выделяющаяся энергия запасается в виде молекул АТФ, а затем преобразуется в механическую или биоэлектрическую энергию и т.д.

Митохондриальные болезни, обусловленные дефектами окислительного фосфорилирования

В кольцевых двуспиральных молекулах митохондриальных ДНК содержится набор митохондриальных генов. В типичной клетке каждая из сотен или тысяч митохондрий имеет около пяти копий своего генома. Митохондриальные хромосомы человека (рис. 19-38) содержат 37 генов (16 569 п. н.), из которых 13 кодируют субъединицы ферментов дыхательной цепи митохондрий (см. табл. 19-6). Остальные 24 гена кодируют митохондриальные рРНК и тРНК, играющие важную роль в белковом синтезе в митохондриях. Подавляющее большинство митохондриальных белков — примерно 900 различных типов — кодируются генами ядерной ДНК и синтезируются цитоплазматическими рибосомами, а затем переносятся и собираются в митохондриях. Эти вопросы подробно излагаются в гл. 27 (т. 3).

Таблица 19-6. Ферменты дыхательной цепи митохондрий, кодируемые митохондриальными генами человека

Число субъединиц, кодируемых мтДНК

Комплекс I (NADH -дегидрогеназа)

Комплекс II (сукцинатдегидрогеназа)

Коплекс III (убихинон-цитохром-с-оксидоредуктаза)

Комплекс IV (цитохромоксидаза)

Комплекс V (АТР-синтаза)

Митохондрии возникли в результате эндосимбиоза

Митохондрии содержат небольшие количества ДНК, а также тРНК и рибосомы (см. рис. 1-36, т. 1). Почему в митохондриях содержится ДНК? Для ответа на этот вопрос была создана гипотеза эндосимбиотического происхождения митохондрий. Согласно этой гипотезе, первыми клетками, способными использовать молекулярный кислород для окисления питательных веществ и синтеза АТР за счет энергии переноса электронов, были прокариотические клетки. В результате вторжения малых аэробных прокариотических клеток (бактерий) в цитоплазму крупных эукариотических анаэробных клеток (живущих за счет брожения) и дальнейшего эволюционного развития этих симбиотических отношений между клетками-хозяевами и клетками-паразитами, примитивные эукариоты приобрели способность к окислительному фосфорилированию, а бактерии, внедренные в цитоплазму эукариотических клеток, превратились в митохондрии.

Эта гипотеза возникновения митохондрий предполагает, что древние свободноживущие прокариотические клетки имели ферментативный аппарат для осуществления процессов окислительного фосфорилирования. Поэтому следует ожидать, что у современных бактерий, которые являются потомками этих аэробных прокариотических клеток, дыхательная цепь по своему строению и свойствам должна быть похожа на дыхательную цепь в современных эукариотических клетках. Действительно, у аэробных бактериях перенос на кислород электронов, отщепленных от субстратов с помощью NAD -зависимых дегидрогеназ, сопряжен с процессом фосфорилирования цитозольного ADP. Дегидрогеназы располагаются в бактериальных клетках в цитозоле, а переносчики электронов дыхательной цепи — в плазматической мембране. В бактериальных клетках при переносе электронов на кислород происходит выкачивание ионов Н + наружу через плазматическую мембрану. В плазматических мембранах бактерии Escherichia coli имеются ферментные комплексы F F 1, компонент F 1 которых погружен в цитозоль и катализирует синтез АТР из ADP и фосфата при возвращении протонов в клетку через протонный канал компонента F .

Транспорт протонов через плазматическую мембрану бактериальных клеток за счет энергии, высвобождающейся при переносе электронов по дыхательной цепи, приводит к возникновению движущей силы, используемой не только для синтеза АТР, но и для поддержания других биологических процессов. Транспортные системы некоторых бактерий способны переносить питательные вещества, например, лактозу, внутрь против градиента концентрации в симпорте с протонами (см. рис. 11-42, т. 1). Бактериальным жгутикам сообщают вращательное движение «протонные турбины» — молекулярные моторы, работающие непосредственно за счет энергии трансмембранного электрохимического потенциала, возникшего вследствие выкачивания протонов из матрикса при переносе электронов по дыхательной цепи (рис. 19-39). Можно считать, что хемиосмотический механизм передачи энергии переноса электронов на синтез АТР возник раньше, чем появились эукариотические клетки.

Рис. 19-39. Вращение бактериальных жгутиков под действием протон-движущей силы. Вращательное движение бактериальным жгутикам сообщает расположенная в клеточной мембране и состоящая из стержня и колец особая структура, которую называют «протонной турбиной». Ионы Н + , выведенные наружу в результате переноса электронов, поступают обратно в клетку через эту «турбину», вызывая вращение стержня жгутика. Движение бактериальных жгутиков отличается от движения соответствующих образований в эукариотических клетках, ресничек и мышц, происходящего за счет высвобождающейся при гидролизе АТР энергии.

На протяжении жизни организма в митохондриальной ДНК накапливаются мутации

Дыхательная цепь представляет собой основной источник активных форм кислорода в клетке, поэтому митохондрии, включая митохондриальный геном, в большей степени, чем другие отделы клетки, подвержены негативному воздействию свободных радикалов кислорода. Кроме того, система репликации митохондриальной ДНК не так эффективно исправляет допущенные ошибки, как система репликации ядерной ДНК. В результате со временем в митохондриальной ДНК накапливаются ошибки. По одной из теорий именно, это постепенное накопление ошибок и является основной причиной «симптомов» старения, например таких, как развитие слабости скелетных и сердечной мышц.

Особенности наследования генетического материала митохондрий приводят к тому, что отдельные клетки, а также разные организмы несут разное количество мутаций. Обычная клетка содержит сотни или тысячи митохондрий, каждая имеет свою собственную копию генома (рис. 19-40). Предположим, что в организме женщины произошло повреждение митохондриального генома зародышевой клетки, из которой образуется яйцеклетка, в результате чего эта зародышевая клетка содержит в основном митохондрии с генами дикого типа и одну митохондрию с дефектным геном. В процессе созревания яйцеклетки при ее многократном делении число митохондрий с дефектом увеличивается и распределяется случайным образом среди дочерних клеток. В итоге зрелые яйцеклетки содержат разное количество дефектных митохондрий. После оплодотворения яйцеклетки и многократного деления клеток в процессе развития зародыша образуются соматические клетки, содержащие разное количество мутировавших митохондрий (рис. 19-41, а). (Вспомните, что все митохондрии в клетках зародыша происходят от яйцеклетки, а не от сперматозоида.) Подобная гетероплазмия митохондриальной ДНК (в отличие от гомоплазмии, при которой геномы всех митохондрий во всех клетках идентичны) приводит к появлению мутантных фенотипов с отклонениями разной степени тяжести. Клетки (и ткани), содержащие в основном митохондрии дикого типа, имеют фенотип дикого типа и являются нормальными. Другие клетки с гетероплазмией митохондриальной ДНК имеют промежуточный фенотип: одни практически нормальные, другие (с более высоким содержанием мутантных митохондрий) — аномальными (рис. 19-41, б). Если такой аномальный фенотип связан с каким-либо заболеванием (см. ниже), то люди с одинаковой мутацией митохондриальной ДНК могут иметь симптомы заболевания разной степени тяжести — в зависимости от количества и распределения поврежденных митохондрий.

Рис. 19-40. В каждой клетке содержится множество митохондрий. Обычная клетка организма животного содержит несколько сотен или тысяч митохондрий, причем геном некоторых из этих митохондрий может содержать мутации, нарушающие функционирование митохондрии. Эта эпителиальная клетка почки овцы была выращена в лабораторных условиях, зафиксирована, а затем окрашена с помощью флуоресцентных маркеров. При визуализации с помощью флуоресцентного микроскопа митохондрии выглядят золотыми, актиновые микрофиламенты — красными, а ядра — зелеными.

Рис. 19-41. Гетероплазмия митохондриальной ДНК. а — после оплодотворения зрелой яйцеклетки все митохондрии образующейся диплоидной клетки (зиготы) являются материнскими — ни одна не происходит от сперматозоида. Если некоторые митохондрии материнской клетки содержали мутировавший ген, в результате случайного распределения митохондрий в ходе последующих делений клетки появятся дочерние клетки с высоким, промежуточным и низким содержанием дефектных митохондрий. Таким образом, дочерние клетки различаются по степени гетероплазмии. б — различная степень гетероплазмии приводит к образованию разного фенотипа. Здесь представлен срез мышечной ткани человека с дефектом цитохромоксидазы. Образец окрашен таким образом, что клетки дикого типа выглядят синими, а клетки с мутантным ферментом коричневыми. Как видно, мутация митохондриальной ДНК в различной степени влияет на отдельные клетки в одной и той же ткани.

Мутации митохондриальных генов вызывают заболевания человека

Все большее число заболеваний человека связывают с мутациями митохондриальных генов, снижающими способность клеток производить АТР. Некоторые типы клеток и тканей — нейроны, миоциты скелетных и сердечной мышц, а также клетки поджелудочной железы — хуже других клеток переносят уменьшение количества АТР и поэтому сильнее повреждаются при мутациях генов митохондриальных белков. Число выявленных заболеваний человека, вызванных мутациями митохондриальных генов, возрастает по мере развития методов регистрации последствий мутаций.

Многие из этих болезней, известные под названием митохондриальных энцефалопатий, связаны в основном с поражением мозга и скелетных мышц. Это наследственные заболевания; они передаются от матери, поскольку эмбрион получает митохондриальные гены, в том числе мутантные, от материнской яйцеклетки. Редкое заболевание наследственная нейропатия зрительного нерва Лебера (НЗНЛ), связанная с поражением центральной нервной системы, включая зрительные нервы, вызывает двустороннюю потерю зрения уже в раннем возрасте. Замена одного азотистого основания на другое в митохондриальном гене ND 4 вызывает в полипептидной цепи комплекса I изменение: вместо остатка аргинина там находится гистидин, в результате чего митохондрии недостаточно эффективно выполняют функции по переносу электронов от NADH на убихинон (рис. 19-38, а). Митохондрии с мутантным геном сохраняют способность синтезировать некоторое количество АТР за счет энергии переноса электронов от сукцината, но этого оказывается недостаточно для поддержания активных процессов метаболизма в нейронах, в результате чего возникает повреждение зрительного нерва, приводящее к слепоте. Замена одного азотистого основания на другое в митохондриальном гене, кодирующем цитохром b в комплексе III, также вызывает появление синдрома НЗНЛ. Эти примеры показывают, что у человека наследственные патологии могут возникать из-за общего снижения способности митохондрий выполнять свои функции, а не из-за нарушений в механизме переноса электронов через комплекс I.

Мутация (в АТР6), поражающая протонный канал АТР-синтазы, приводит к снижению скорости синтеза АТР, не затрагивая последовательности дыхательной цепи. Окислительный стресс, связанный с постоянным поступлением электронов от NADH , сопровождается увеличением продукции активных форм кислорода, а вызываемое ими повреждение митохондрий замыкает порочный круг. Половина новорожденных с мутацией данного гена умирает через несколько дней или месяцев после рождения.

Миоклоническая эпилепсия с разорванными красными мышечными волокнами (синдром МЭРКМВ) возникает в результате мутаций в митохондриальном гене, кодирующем транспортную РНК, связывающую лизин (тРНК Lus ). Для этого заболевания характерно неконтролируемое подергивание мышц, по-видимому, вследствие нарушения биосинтеза нескольких белков с участием митохондриальных тРНК. Митохондрии из волокон скелетных мышц человека, страдающего синдромом МЭРКМВ, имеют резко очерченный контур и иногда содержат паракристаллические включения (рис. 19-38, б). Другие мутации митохондральных генов, вероятно, вызывают прогрессирующую слабость мышц, характерную для митохондриальной миопатии, а также увеличение и нарушения работы сердечной мышцы, характерное для гипертрофированной кардиомиопатии. Согласно одной из гипотез, прогрессирующие возрастные изменения в организме человека являются результатом накопления в течение жизни мутаций митохондриальных ДНК, возникших под действием таких АФК, как • O 2 – . Митохондрии с поврежденными ДНК не могут обеспечить клетки организма достаточным количеством АТР. Заболевания, вызванные дефектами митохондрий, могут возникнуть также из-за мутаций любого из 900 генов ядерной ДНК, кодирующих полипептидные цепи митохондрий. ■

Читайте также:  Адепресс: инструкция по применению, цена, отзывы, аналоги

Диабет может возникать из-за дефекта митохондрий в β-клетках поджелудочной железы

Механизм регуляции высвобождения инсулина (3-клетками поджелудочной железы тесно связан с концентрацией АТР в этих клетках. При высоком уровне глюкозы крови глюкоза, поступая в β-клетки, окисляется там в процессе гликолиза и в цикле лимонной кислоты, в результате чего концентрация АТР увеличивается выше порогового уровня (рис. 19-42). Как только концентрация АТР превышает это значение, закрываются ATP -зависимые калиевые каналы в плазматической мембране, что приводит к деполяризации мембраны и высвобождению инсулина (см. рис. 23-28). Панкреатические β-клетки с нарушением окислительного фосфорилирования не могут создавать концентрацию АТР выше порогового значения, в результате чего нарушается процесс высвобождения инсулина и развивается диабет. Например, дефекты гена глюкокиназы (изофермент гексокиназы IV, присутствующий в р-клетках) приводят к появлению редкой формы диабета с фенотипом MODY 2 (см. доп. 15-3). Низкая активность глюкокиназы не позволяет превысить пороговую концентрацию АТР, блокируя секрецию инсулина. Мутации митохондриальных генов тРНК LYS или TPHK Leu также нарушают выработку АТР в митохондриях, поэтому у человека с такой мутацией нередко возникает сахарный диабет II типа (хотя эти случаи составляют лишь малую долю всех случаев заболевания диабетом).

При генетических мутациях NADP -транс- гидрогеназы — важного элемента системы защиты от АФК (рис. 19-18) — накопление свободных радикалов приводит к повреждению митохондрий, уменьшая образование АТР и блокируя высвобождение инсулина β-клетками (рис. 19-42). Вызванные свободными радикалами повреждения, включая повреждения митохондриальной ДНК, могут быть причиной и других заболеваний человека; известны данные, что они способствуют возникновению болезней Альцгеймера, Паркинсона, Хантингтона и заболеваний сердца, а также связаны с процессами старения. ■

Рис. 19-42. Нарушение окислительного фосфорилирования в β-клетках поджелудочной железы блокирует секрецию инсулина. Б норме при повышении концентрации глюкозы усиливается выработка АТР в клетках. АТР блокирует К + -каналы, что приводит к деполяризации мембраны и открыванию потенциалзависимых Са 2+ -каналов. Происходящий при этом приток Са 2+ запускает экзоцитоз содержащих инсулин секреторных гранул и высвобождение инсулина. При нарушении окислительного фосфорилирования в клетках концентрация АТР никогда не достигает необходимого уровня, чтобы запустить этот процесс, поэтому высвобождения инсулина не происходит.

Краткое содержание раздела 19.5 Митохондриальные гены: происхождение и мутации

■ Гены митохондриальной ДНК в клетках человека кодируют лишь некоторые митохондриальные белки (около 13 белков), синтезируемых в митохондриях и участвующих в окислительном фосфорилировании.

■ Митохондрии происходят от аэробных бактерий, когда-то проникших в эукариотические клетки и закрепившихся в них в процессе эволюции.

■ Мутации митохондриального генома накапливаются в течение жизни организма. Мутации в генах, которые кодируют компоненты дыхательной цепи, ATP -синтазу, систему защиты от АФК, а также мутации в генах тРНК вызывают у человека ряд заболеваний, чаще всего поражающих мышечный аппарат, сердце, (3-клетки поджелудочной железы и мозг.

ФОТОСИНТЕЗ: ПОГЛОЩЕНИЕ СОЛНЕЧНОЙ ЭНЕРГИИ

Обратимся к рассмотрению молекулярных процессов, в результате которых под действием энергии света, поглощаемой фотосинтезирующими организмами, происходит движение электронов и сопряженное с ним образование АТР. В итоге солнечная энергия, превращенная в химическую энергию восстановленных органических соединений, служит источником почти всей биологической энергии. Фотосинтезирующие и гетеротрофные организмы сосуществуют в биосфере в сбалансированном стационарном состоянии (рис. 19-43). Фотосинтезирующие организмы поглощают солнечную энергию и запасают ее в форме АТР и NADPH , которые служат им источником энергии для синтеза углеводов и других органических компонентов клетки из углекислого газа и воды; при этом они выделяют в атмосферу кислород. Аэробные гетеротрофы, например человек и растения в темноте, используют этот кислород для расщепления богатых энергией органических продуктов фотосинтеза до С O 2 и Н2 O и за счет этой энергии синтезируют АТР для своих собственных нужд. Углекислый газ С O 2, образующийся при дыхании гетеротрофов, возвращается в атмосферу и вновь используется фотосинтезирующими организмами. Солнечная энергия создает движущую силу для круговорота, в процессе которого углекислый газ и кислород атмосферы непрерывно циркулируют, проходя через биосферу и образуя восстановленные субстраты, например, глюкозу, которая служит источником энергии для нефотосинтезирующих организмов.

Рис. 19-43. Солнечная энергия — первичный источник всей биологической энергии. Фотосинтезирующие клетки используют энергию солнечного света для образования глюкозы и других органических веществ. Эти органические продукты служат гетеротрофным клеткам источником энергии и углерода.

Фотосинтез происходит не только в хорошо знакомых нам сосудистых растениях, но также в одноклеточных эукариотах (водорослях) и разнообразных бактериях. В принципе у различных организмов фотосинтез протекает одинаково, хотя заметны и некоторые особенности в зависимости от вида фотосинтезирующих клеток. Результаты изучения процесса фотосинтеза у простейших организмов можно использовать при установлении механизмов фотосинтеза в высших растениях. Для процесса фотосинтеза у растений, когда для восстановления углекислого газа до углеводов в качестве донора электронов (водорода) используется вода, общее уравнение можно записать следующим образом:

Число субъединиц, кодируемых мтДНК

SENS-диагностика. Биомаркеры митохондриальной дисфункции и окислительного стресса

Этим обзором мы начинаем серию статей по описанию потенциальных биомаркеров для диагностической панели старения SENS.

Концепция SENS (Strategies for Engineered Negligible Senescence, стратегии достижения пренебрежимого старения инженерными методами) была предложена британским геронтологом Обри ди Грей. Идея концепции – это необходимость развития и применения технологий для борьбы со старением и возраст-зависимыми заболеваниями для «починки» накапливающихся повреждений в организме. Цель нашего обзора потенциальных биомаркеров состоит в том, чтобы создать панель SENS-диагностики старения.

Зачем нужна диагностика SENS?

  1. Дать возможность человеку объективно оценить что происходит с его организмом в процессе старения с точки зрения SENS.
  2. Увидеть индивидуальные риски тех или иных типов повреждений связанных со старением.
  3. Оценить эффективность разрабатываемых методов омоложения. Увидеть, как как физическая активность, диеты, режим дня, пищевые добавки, лекарственные препараты действует с точки зрения стратегии замедления старения.
  4. Сравнить с другими диагностическими панелями старения, и дополнить их развитие.
  5. Предоставить данные об изменениях параметров для научных исследований.
  6. Принять решение о финансировании научных исследований исходя из наиболее интересных и чувствительных для себя рисков.
  7. Найти единомышленников для решения биологических задач, возникших в результате понимания собственного состояния организма с точки зрения SENS.

Концепция SENS включает в себя 7 разделов. Первым пунктом для рассмотрения мы выбрали дисфункцию митохондрий (или MitoSENS).

Митохондрии – это крошечные органеллы эукариотических организмов (за исключением лямблий населяющих кишечник шиншилл), в которых вырабатывается энергия для всех биохимических процессов. Согласно самой популярной версии, митохондрии когда-то давно были самостоятельными единицами жизни, пурпурными фотосинтезирующими бактериями, но в процессе эволюции были поглощены древними микроорганизмами, археями, и стали вырабатывать для них энергию. В каждой клетке может содержаться более тысячи митохондрий, так, например, клетки мышц сердца имеют до 5000 митохондрий. Молекулярные моторы, АТФ-синтазы, встроенные во внутреннюю мембрану митохондрий, под воздействием потока протонов вращаются и синтезируют основной источник энергии – аденозинтрифосфорную кислоту, АТФ. Подсчитано, что организм взрослого человека синтезирует и расходует около 40 кг АТФ в сутки.

Митохондрии, в отличие от других органелл, имеют свои собственные 2-10 копий ДНК, мтДНК. В процессе производства энергии митохондрии генерируют токсичные «отходы» — активные формы кислорода (АФК), которые могут повреждать как прочие молекулы, так и различные клеточные структуры и, прежде всего, сами митохондрии, что может вызывать мутации в митохондриальной ДНК и негативно сказываться на общем энергетическом балансе организма. Так, имеющие делеции (выпадения участков) мтДНК способны быстро размножаться и заполнять собой клеточное пространство, вызывая саркопению и нейродегенерацию. «Испорченные» митохондрии начинают производить ещё большие количества АФК, приводя к увеличению окислительного стресса, который, в свою очередь, может стать причиной, развития различных патологий, преждевременного старения и гибели клетки.

Интересный факт, связанный с окислительным стрессом. Обнаружено, что существует четкая корреляция между уровнем насыщенности жирных кислот в мембранах и продолжительностью жизни животных: чем больше в мембране ненасыщенных кислот, тем меньше продолжительность жизни животного. Испанские биологи проследили такую последовательность, показывающую увеличение срока жизни при одновременном уменьшении содержания в мембранах докозагексаеновой ω-3 жирной кислоты: мышь → крыса → кролик → человек → кит [1].

Такую закономерность легко объяснить, ведь ненасыщенные жирные кислоты являются главными «жертвами» перекисного окисления липидов. Таким образом, липидный состав мембран клеток животных, которым свойственна более длительная продолжительность жизни, демонстрирует «золотую» середину: малое количество совсем ненасыщенных докозагексаеновых 22:6 ω-3 жирных кислот и преобладание менее ненасыщенных линоленовых 18:03 ω-3 жирных кислот, что создает тот самый баланс, обеспечивающий как защиту от воздействия АФК, так и сохранение необходимой текучести мембраны.

Кроме липидного состава мембран клеток животных, доля более термодинамически стабильных гуанина и цитозина среди всех остатков нуклеотидов мтДНК так же коррелирует с максимальной видовой продолжительностью жизни млекопитающих [2].

Создатели концепции SENS видят решение проблемы дисфункции митохондрий в переносе «резервных копий» митохондриальных генов в ядро, где они не могут быть повреждены АФК, генерируемыми в митохондриях. Таким образом, даже если исходные гены в мтДНК будут повреждены, резервные копии в ядерной ДНК будут иметь возможность поставлять белки, необходимые для поддержания нормальной работы по производству энергии. Этот подход называется аллотопической экспрессией белков. мтДНК человека содержит всего 37 генов из которых всего 13 кодируют белки, необходимые митохондриям, остальные (более 1000) белков координирующих работу митохондрий закодированы в ядерной ДНК. По мнению авторов SENS, перенос основных митохондриальных генов в ядро был осуществлён эволюцией именно с этой целью – уберечь их от повреждающего действия АФК.

Идея авторов SENS об эволюционном переносе ДНК митохондрий в ядерную с целью обезопасить мтДНК от вредных факторов и, таким образом, продлить жизнь, находит подтверждение в исследованиях, посвящённых анализу NUMT (nuclear mitochondrial DNA segment). Термином NUMT обозначаются фрагменты мтДНК, перенесённые в ядерную ДНК. Проведённый сравнительный анализ 17 видов животных с полностью секвенированными митохондриальными и ядерными геномами показал значительную положительную корреляцию между продолжительностью жизни и количеством последовательностей NUMT [3]. Теперь осталось найти инженерное решение по переносу резервных копий оставшихся 13 генов мтДНК.

Но существуют и альтернативные подходы к улучшению функции митохондрий. И один из них – трансплантация митохондрий извне. Описано успешное «подселение» чужеродных митохондрий в опытах с животными. Так, перенос митохондрий использовался в животных моделях при остром повреждении легких, сердечно-сосудистых болезнях и болезни Паркинсона. Подсаживание митохондрий может быть осуществлено несколькими способами: во-первых, прямое введение изолированных митохондрий (локальное введение), когда изолированные митохондрии вводят непосредственно в клетки поврежденного участка; во-вторых, системное введение, когда митохондрии вводят в общий кровоток, а затем они сами распределяются по организму. Полученные результаты свидетельствуют о перспективах трансплантации митохондрий при лечении ряда болезней [4].

Вместе с этим было бы логичным найти потенциальные биомаркеры для определения окислительного стресса, вызванного митохондриальной дисфункцией.

Окислительный стресс представляет собой дисбаланс между оксидантами (активными формами кислорода) и антиоксидантной защитой в организме в сторону окислителей. В клетках оксиданты активно взаимодействуют с биомолекулами (фосфолипидами, белками и нуклеиновыми кислотами). В результате эти биомолекулы необратимо повреждаются, что приводит к клеточной дисфункции и, как следствие, различным патологиям в организме и гибели клеток. Одна из наиболее популярных теорий старения, свободнорадикальная, предложенная Д. Харманом в 1950-х годах, видит в этом основной механизм старения.

Молекулы, образующиеся при окислении, могут служить в качестве биомаркеров. Их анализ используется для количественного определения окислительного стресса у людей. Высокие концентрации биомаркеров окислительного стресса определяются не только при возрастных или дегенеративных заболеваниях, таких как болезнь Альцгеймера, гипертония, диабет второго типа или несколько видов рака, но и при хронической обструктивной болезни легких, курении и проживании в неблагополучных с точки зрения экологии районах.

Одним из самых значимых биомаркеров окислительного стресса является 8-iso prostaglandin F2α (8-изопростан). 8-изопростан образуется при неферментативном окислении фосфолипидов клеточных биомембран, а именно арахидоновой кислоты. Это простагландин-подобное вещество вызывает сужение кровеносных сосудов и бронхов, снижает кровоток в почках, влияет на агрегацию тромбоцитов и, таким образом, участвует в патологии нескольких заболеваний. Нормальными показателями 8-изопростана у здоровых людей считается 11±4 пг/мл [5].

Также признанным биомаркером окисления липидов выступает малоновый диальдегид (МДА), который образуется при перекисном окислении липидов свободными радикалами и разрыве молекул полинасыщенных жирных кислот. Повышенная концентрация МДА в сыворотке крови служит маркером не только окислительного стресса, но и степени эндогенной интоксикации. Поэтому повышение концентрации МДА в плазме наблюдается у курильщиков, а также у людей, злоупотребляющих спиртными напитками. МДА образует Шиффовы основания с аминогруппами белка, в результате чего возникают нерастворимые липид-белковые комплексы (пигменты изнашивания или липофусцины). МДА определяют в образцах многих биологических жидкостей: сыворотке, плазме, моче, конденсате выдыхаемого воздуха. Концентрация МДА в сыворотке крови у здоровых людей (в норме) меньше 1 мкмоль/л [6].

При окислении аминокислот, входящих в состав белков, образуются ещё ряд потенциальных биомаркеров окислительного стресса: o-тирозин, 3-хлортирозин и 3-нитротирозин.

Физиологически в организме эндогенный тирозин образуется путем ферментативного окисления фенилаланина фенилаланингидроксилазой. o-тирозин (o-Tyr) и м-тирозин (m-Tyr) образуются при окислении активными формами кислорода фенилаланина. o-Tyr и m-Tyr не являются естественными аминокислотами и считаются биомаркерами окислительного стресса. Высокие концентрации o-Tyr и m-Tyr были обнаружены у пациентов с катарактой, а повышенный o-Tyr был найден в плазме крови и моче пациентов с диабетом второго типа. 3-Хлоротирозин (3-ClTyr) образуется в свободнорадикальных процессах, при реакции хлорноватистой кислоты (HClO, производной перекиси водорода) и п-тирозина.

Образование 3-ClTyr играет важную роль в сердечно-сосудистой системе, так как связано с развитием атеросклероза. 3-ClTyr способствует миграции клеток гладкой мускулатуры аорты человека (основного механизма образования сосудистых поражений), и повышенные уровни 3-ClTyr в условиях воспаления могут способствовать сосудистым заболеваниям. 3-нитротирозин (3-Notyr) образуется при окислительном стрессе путём нитрования тирозина агрессивным фагоцитарным белком миелопероксидазой (МПО). Такое нитрование негативно влияет на функцию белка. Более высокие концентрации 3-Notyr были обнаружены в цереброспинальной жидкости пациентов с болезнью Альцгеймера (11,4±5,4 нМ у пациентов и 1,6±0,4 нМ в группе здоровых добровольцев), а также у людей с артритом, атеросклерозом и гипертонией [5].

Также при действии АФК и HClO на белки образуются разнообразные продукты окисления белков (AOPP). Такие белки не выполняют своих функций и могут нанести значительный вред. AOPP продуцируются системой миелопероксидаза-перекись водорода. Более высокие концентрации AOPP были обнаружены в плазме или моче пациентов с острым коронарным синдромом или активным язвенным колитом. Нормальными показателями АОРР у здоровых людей считается уровень в плазме 60–70 нМ [5].

Общеизвестными биомаркерами окисления нуклеиновых кислот выступают 8-гидроксигуанозин (8-OHG) и 8-гидрокси-2′-дезоксигуанозин (8-OHdG). 8-OHdG является основным продуктом окисления ДНК. 8-OHG образуется при окислении РНК. Более высокая концентрация 8-OHdG обнаруживается у пациентов с болезнью Альцгеймера, артритом, атеросклерозом, катарактой, гипертонией, остеопорозом и диабетом второго типа. 8-OHdG также считается потенциальным биомаркером рака, связанного с курением (например, раком легких). 8-OHG можно обнаружить у пациентов с болезнью Альцгеймера, и было показано, что окислительное повреждение РНК выше, чем повреждение ДНК. Концентрации 8-OHdG в крови у здоровых людей составляют 1,09±0,52 нМ, уровни 8-OHG (в спинномозговой жидкости) – 97±32 пМ [5].

Ещё одним биомаркером, определяющим дисфункцию митохондрий и окислительный стресс, является количество копий клеточной мтДНК (существует ещё внеклеточная мтДНК, которая попадает в кровь при распаде клеток и её уровень увеличивается с возрастом). Так, известно, что с возрастом количество клеточной мтДНК снижается, причём у мужчин больше, чем у женщин. Более низкий показатель количества мтДНК также значительно связан с развитием старческой астении (дряхлости, frailty). Количество копий мтДНК также может быть эффективным прогностическим маркером смертности от всех причин, от сердечно-сосудистых, онкологических и респираторных заболеваний [7].

Потенциалом использования в качестве биомаркеров митохондриальной дисфункции и окислительного стресса обладают и эндогенные антиоксиданты: глутатион, цистеин, мочевая кислота и убихинол. При взаимодействии с активными формами кислорода эндогенные антиоксиданты окисляются, но затем снова восстанавливаются при помощи специальных ферментов. Поэтому в организме молекулы антиоксидантов присутствуют в двух формах: восстановленной форме (антиоксидантой) или окисленной (после реакции с оксидантами). При помощи хроматографического метода возможно фиксировать отношение восстановленных и окисленных форм антиоксидантов и таким образом определять степень окислительного стресса [8].

Биомаркеры дисфункции митохондрий и окислительного стресса:

1. 8-изопростан.
2. Малоновый диальдегид
3. O-тирозин, 3-хлортирозин, 3-нитротирозин.
4. Продукты окисления белков (AOPP).
5. 8-гидроксигуанозин (8-OHG)
6. 8-гидрокси-2′-дезоксигуанозин (8-OHdG).
7. Клеточная мтДНК (её количество и наличие мутированных вариантов с делециями)
8. Эндогенные антиоксиданты (глутатион, цистеин, мочевая кислота, убихинол).

Авторы обзора: Денис Одиноков, Алексей Ржешевский.

1. Pamplona, R., Portero_Otнn, M., Ruiz, C., Gredilla, R., Herrero, A., and Barja, G. (2000) Double bond content of phospholipids and lipid peroxidation negatively correlate with maximum longevity in the heart of mammals, Mech. Ageing Dev., 112, 169–183.

2. Lehmann G1, Segal E, Muradian KK, Fraifeld VE. Do mitochondrial DNA and metabolic rate complement each other in determination of the mammalian maximum longevity? Rejuvenation Res. 2008 Apr;11(2):409-17.

3. Muradian KK1, Lehmann G, Fraifeld VE. NUMT («new mighty») hypothesis of longevity. Rejuvenation Res. 2010 Apr-Jun;13(2-3):152-5.

4. Gollihue, Jenna L., Samir P. Patel, and Alexander G. Rabchevsky. Mitochondrial transplantation strategies as potential therapeutics for central nervous system trauma. Neural regeneration research13.2 (2018): 194.

5. Kamila Syslová, Adéla Böhmová, Miloš Mikoška, Marek Kuzma, Daniela Pelclová, and Petr Kačer. Multimarker screening of oxidative stress in aging. Oxid Med Cell Longev. 2014;562860. Published online 2014 Jul 16.

6. Яшин А., Яшин Я. Высокоэффективная жидкостная хроматография маркеров окислительного стресса. 2011. Аналитика. №1, 34-43.

7. Foram N. et al. Association of Mitochondrial DNA levels with Frailty and All-Cause Mortality. J Mol Med (Berl). 2015 Feb; 93(2): 177–186.

8. Жлоба А.А,. Субботина Т.Ф., Алексеевская Е.С., Моисеева О.М., Гаврилюк Н.Д., Иртюга О.Б. Метаболические и белковые маркеры дисфункции митохондрий у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями Клиническая лабораторная диагностика. 2015; 60 (7): 35–41.

5. Kamila Syslová, Adéla Böhmová, Miloš Mikoška, Marek Kuzma, Daniela Pelclová, and Petr Kačer. Multimarker screening of oxidative stress in aging. Oxid Med Cell Longev. 2014;562860. Published online 2014 Jul 16.

Болезни, обусловленные дефектами митохондриальной ДНК

· Генные болезни, связанные с точечными мутациями мтДНК.

· Болезни, обусловленные грубыми структурными нарушениями мтДНК.

Наследственные заболевания, обусловленные дефектами ядерной ДНК[править]

Традиционно выделяют три подгруппы заболеваний, связанных с мутациями ядерной ДНК: моногенные наследственные заболевания, полигенные наследственные болезни и хромосомные болезни. Первые две группы обусловлены точечными мутациями ДНК (генные болезни), третья группа соответствует грубым структурным перестройкам хромосом (хромосомным аберрациям [5] ) или изменению их числа.

Многие генетически обусловленные заболевания проявляются не сразу после рождения, а спустя некоторое, порой весьма долгое, время. Так, при хорее Гентингтона дефектный ген обычно проявляет себя только на третьем-четвёртом десятилетии жизни, проявление признаков спинальной мускульной атрофии (СМА) наблюдается в возрасте от 6 месяцев до 4—50 лет (в зависимости от формы заболевания).

Генные болезни, связанные с точечными мутациями ядерной ДНК[править]

Основная статья: Генные болезни

Моногенные наследственные заболевания[править]

Моногенные болезни наследуются в соответствии с законами классической генетики Менделя. Соответственно этому, для них генеалогическое исследование позволяет выявить один из трёх типов наследования: аутосомно-доминантный, аутосомно-рецессивный и сцепленное с полом наследование.

Это наиболее широкая группа наследственных заболеваний. В настоящее время описано более 4000 вариантов моногенных наследственных болезней, подавляющее большинство которых встречается довольно редко (например, частота серповидноклеточной анемии — 1/6000).

Широкий круг моногенных болезней образуют наследственные нарушения обмена веществ, возникновение которых связано с мутацией генов, контролирующий синтез ферментов и обусловливающих их дефицит или дефект строения — ферментопатии.

Полигенные наследственные болезни[править]

Полигенные болезни наследуются сложно. Для них вопрос о наследовании не может быть решён на основании законов Менделя. Ранее такие наследственные заболевания характеризовались как болезни с наследственной предрасположенностью. Однако сейчас о них идёт речь как о мультифакториальных заболеваниях с аддитивно-полигенным наследованием с пороговым эффектом.

К этим заболеваниям относятся такие болезни как рак, сахарный диабет, шизофрения, эпилепсия, ишемическая болезнь сердца, гипертензия и многие другие.

Хромосомные болезни[править]

Основная статья: Хромосомные болезни

Хромосомные болезни обусловлены грубыми нарушениями наследственного аппарата — изменением числа [* 5] или структуры [* 6] хромосом [7] . Типичная причина, в частности, — алкогольная интоксикация родителей при зачатии («Алкогольный синдром плода»).

Читайте также:  Линекс при отравлении, тошноте и рвоте у взрослых и детей

Сюда относятся синдромы Дауна, Клайнфельтера, Шерешевского — Тернера, Эдвардса, «кошачьего крика» и другие. (См. также Радиационная генетика)

Болезни, обусловленные дефектами митохондриальной ДНК[править]

Основная статья: Митохондриальные заболевания

Митохондриальная ДНК (мтДНК) наследуется по материнской линии [8] . Патологические нарушения клеточного энергетического обмена, обусловленные мутациями мтДНК, могут проявляться в виде дефектов различных звеньев в цикле Кребса, в дыхательной цепи, процессахбета-окисления и т. д.

Вследствие гетероплазмии проявление и степень тяжести болезней, обусловленных сходными нарушениями мтДНК, могут быть неодинаковыми у разных людей [9] , в зависимости от соотношения в цитоплазме клеток мутантных и нормальных митохондрий [4] .

Генные болезни, связанные с точечными мутациями мтДНК[править]

Имеется ряд моногенных болезней, связанных с точечными дефектами митохондриальных генов:

· наследственная оптическая нейропатия Лебера [en] [* 7] обусловлена миссенс-мутацией в одном из восемнадцати генов, кодирующих белки окислительного фосфорилирования [4] ;

· болезнь миоклональной эпилепсии и грубо-красных волокон [4] [* 8] (MERRF) — вызвана точечной заменой в гене тРНК [4] [9] ;

· синдром митохондриальной энцефаломиопатии и инсультоподобных эпизодов (MELAS) — также развивается вследствие точечной замены в гене тРНК [9] .

Болезни, обусловленные грубыми структурными нарушениями мтДНК[править]

К числу болезней, связанных с грубыми перестройками мтДНК, относятся:

· синдром Кернса—Сэйра [en] [* 9] , обусловленный делециями больших участков мтДНК [4] ;

· синдром Пирсона [en] [11] .

Диагностика[править]

Диагностика производится цитогенетическими, молекулярно-цитогенетическими и молекулярно-генетическими методами, а также на основании фенотипических признаков (синдромологический подход

Митохондриальная ДНК (мтДНК) наследуется по материнской линии [8] . Патологические нарушения клеточного энергетического обмена, обусловленные мутациями мтДНК, могут проявляться в виде дефектов различных звеньев в цикле Кребса, в дыхательной цепи, процессахбета-окисления и т. д.

Наиболее распространенные митохондриальные болезни

БолезньДефектные белки
Болезнь АльцгеймераПируватДГ, a-кетоглутарат ДГ, белки комплекса IV ЭТЦ
Синдром БартаАТФаза
Болезнь ПаркинсонаБелки комплексов I, II, III ЭТЦ
Синдром Кернса-СейераЦитохром b
Атаксия ФридрейхаБелки комплексов I, II, III ЭТЦ
Синдром внезапной смерти младенцаАцилКоА- ДГ b-окисления ВЖК
Врожденная оптико-нейропатия Лебера (morbus Leber)Белки комплексов I, IV ЭТЦ
Семейная гипертрофическая кардиомиопатияМитохондриальные РНК
Болезнь ГентингтонаБелки комплексов I, II, III ЭТЦ
Синдром Лейга (Лея)ПируватДГ
МигреньБелки кальциевых каналов
Семейный боковой амиотрофический склерозСОД

Нет ни одной отрасли клинической медицины, в которой бы не были описаны те или иные синдромы, связанные с патологией митохондрий: в эндокринологии – сахарный диабет, гипофизарный нанизм; в педиатрии – витамин Д-резистентный рахит, синдром «внезапной смерти младенца», в кардиологии – кардиомиопатии; в дерматологии – пятнистая пигментация кожи; в офтальмологии – ретинопатии и т.д.

У людей с одной и той же мутацией могут проявляться любые разнообразные симптомы от их отсутствия до тяжелых нарушений, а также развиваться самые различные болезни. Подобная разнохарактерность клинических проявлений объясняется присутствием как нормальных, так и мутантных митохондриальных хромосом в разных пропорциях в разнообразных тканях.

Для митохондриальной наследственности характерны следующие признаки. Данные заболевания передаются только по материнской линии, т.к. при слиянии гамет мутантная ДНК попадает в зиготу только из яйцеклетки. Пораженные девочки, выходящие замуж, будут рожать только больных детей, в то время как у больных мужского пола все потомство будет свободно от данного недуга (рис. 8).

Академик В.П. Скулачев считает, что именно митохондрии ответственны за феноптоз – запрограммированную смерть организма как закономерный результат возрастных изменений. Недавние исследования подтвердили, что окислительные повреждения мДНК могут быть главной причиной физического старения.

Рис. 8. Родословная, иллюстрирующая передачу дефектного признака через митохондрии.

Общими симптомами для подавляющего большинства митохондриальных болезней служат замедление нервно-психического развития, нарушения в деятельности мышечной системы, задержка роста, в основе которых лежат дефекты структуры митохондрий и их функций, обусловливающие энергетическую недостаточность клеток, в первую очередь, зависящих от интенсивности аэробных реакций (окислительного декарбоксилирования ПВК, ЦТК, ЭТЦ, окислительного фосфорилирования). Большое семейство генов аутосом, Х-хромосомы, митохондрий, ответственных за биоэнергетические процессы, получило наименование oxphos-генов (генов окислительного фосфорилирования). При наследственных болезнях, связанных с их мутациями, наиболее тяжело поражаются органы, требующие максимального обеспечения энергией (развивающийся мозг, миокард, скелетная мускулатура), поэтому устойчивость энергетического метаболизма гарантируется двойным генным контролем (ядерной и митохондриальной ДНК).

В 1951 году D. Leigh (Лей) описал патологию, первые признаки которой проявляются на 1-3 годах жизни (синдром Лея,syndrome Leigh).

В его основе генетический дефект тимидиндифосфаткиназы, осуществляющей преобразование:

Имеет аутосомно-рецессивный тип наследования. Среди основных признаков: симптомокомплекс «вялого ребенка», задержка психомоторного развития, сниженная масса тела, анорексия, частая рвота. Позднее присоединяются гипотония или гипертонус мышц, судороги, тремор конечностей, расстройство координации, атаксия, сонливость, респираторный дистресс-синдром, нистагм, атрофия зрительных нервов, потеря слуха, нарушение дыхательной вентиляции (апноэ). Среди биохимических показателей – лактатацидоз (повышенные концентрации лактата, пирувата в крови и ликворе), уменьшение величин карнитина, активности цитохромоксидазы в клетках культуры тканей (фибробластах). Обычно через несколько лет недуг заканчивается летальным исходом, вследствие паралича дыхательного центра, так как попытки лечения не эффективны.

Синдром Барта(syndrome Bart), описанный в 1983 году, проявляется мышечной гипотонией, дилатационной кардиомиопатией, пропорциональной задержкой роста, нейтрофилопенией, прогрессирующей энцефалопатией. Наследуется по Х-сцепленному рецессивному типу, дефектный ген локализуется на длинном плече Х-хромосомы, в норме отвечает за синтез 3-гидроксиацилКоА-ДГ. Поэтому нарушается рН крови (ацидоз), развивается ацидурия (за счет увеличения содержания 3-метилглукановой, 3-метилглутаровой кислот – продуктов повреждения окисления лейцина). Попытки терапии (стимуляция активности ЭТЦ с помощью введения карнитина, КоQ, пантотеновой кислоты) могут иметь положительный, но кратковременный эффект.

Болезнь Паркинсона (morbus Parkinson) (табл. 2) имеет позднее начало. Ее первые симптомы появляются в 40-70 лет. В основе лежат симптомы преждевременной инволюции экстрапирамидной системы: а) двигательные расстройства (акинезия, ригидность мышц, маскообразное лицо, мелкие скользящие шаги, монотонная речь, дрожание рук и головы; б) вегетативные поражения (гипергидроз, гиперсаливация); в) психические нарушения (депрессия, позднее нарушается интеллект, галлюцинации).

Наследуется по аутосомно-доминантному типу. Частота 150-300:100000 населения. Если болезнь развивается в возрасте до 45 лет, то такие случаи принято обозначать термином ювенильной (ранний) паркинсонизм. Это особый недуг, аутосомно-рецессивный, часто причиной служит дефект гена, локализованного на хромосоме 6q и кодирующего синтез белка–паркина, который является важнейшим звеном системы клеточной защиты. При повреждении его образования гибнут нейроны в черной субстанции, что клинически проявляется пирамидными нарушениями, мышечной ригидностью.

Среди механизмов, предрасполагающих к паркинсонизму, следует выделить мутации в митохондриальной ДНК, в комплексе I ЭТЦ, в генах белков репаративной системы.

Обе формы диагностируются в основном по клиническим симптомам. Лечение симптоматическое.

Митохондриальная природа болезни(атаксии) Фридрейха (ataxia Friedreich) была доказана в 1996 году, когда был идентифицирован ген FRDA, мутации в котором и приводят к заболеванию. Наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Данный транскриптон кодирует белок фратаксин, наиболее высокая экспрессия которого характерна для миокарда, скелетной мускулатуры, печени, поджелудочной железы, спинного мозга. У больных уровень этого белка в митохондриях резко снижен, что уменьшает содержание железа, так как фратаксин регулирует его транспорт в этих органеллах. В результате дефекта гена FRDA угнетается резистентность митохондрий к оксидантному стрессу и окислительным повреждениям, снижается скорость окислительного фосфорилирования – страдает энергетический метаболизм клетки. Болезнь проявляется сочетанием неврологических и экстраневральных нарушений (мозжечковой атаксией, слабостью мышц спины, ног, дизартрией, деформацией скелета, эндокринопатиями, поражением миокарда, атрофией дыхательного нерва, снижением IQ.

Для болезни Кернса-Сейера (morbus Cairns-Saier) характерно начало в детском возрасте. Основная симптоматика: прогрессирующая офтальмоплегия, ретинит, миопатия, атаксия, глухота, умственная отсталость, низкий рост, нарушение сердечной проводимости. В крови лактатацидоз. При ДНК-диагностике выявляются крупные делеции мДНК.

Среди биохимических исследований особое значение имеет регистрация системного лактатацидоза, а также изучение активности митохондриальных дегидрогеназ (в лимфоцитах). Распространенность атаксии 1:50000 населения. Благоприятно влияют на функционирование поврежденных систем различные антиоксиданты (витамин Е, коэнзим Q10 и др.).

Таким образом, наследственная патология биоэнергетики может быть обусловлена мутациями митохондриальных генов или сочетанным повреждением ядерных и митохондриальных транскриптонов, относительно часто несовместимыми с жизнью.

Для диагностики митохондриальных болезней решающее значение имеют биохимические, молекулярно-генетические, гистохимические, хроматографические, спектрофотометрические и другие методы изучения структуры и функций митохондрий биоптатов тканей или клеток крови. Принципы терапии подобных заболеваний аналогичны способам коррекции любой наследственной патологии.

Последнее изменение этой страницы: 2017-01-24; Нарушение авторского права страницы

Среди механизмов, предрасполагающих к паркинсонизму, следует выделить мутации в митохондриальной ДНК, в комплексе I ЭТЦ, в генах белков репаративной системы.

Наиболее распространенные митохондриальные болезни

БолезньДефектные белки
Болезнь АльцгеймераПируватДГ, a-кетоглутарат ДГ, белки комплекса IV ЭТЦ
Синдром БартаАТФаза
Болезнь ПаркинсонаБелки комплексов I, II, III ЭТЦ
Синдром Кернса-СейераЦитохром b
Атаксия ФридрейхаБелки комплексов I, II, III ЭТЦ
Синдром внезапной смерти младенцаАцилКоА- ДГ b-окисления ВЖК
Врожденная оптико-нейропатия Лебера (morbus Leber)Белки комплексов I, IV ЭТЦ
Семейная гипертрофическая кардиомиопатияМитохондриальные РНК
Болезнь ГентингтонаБелки комплексов I, II, III ЭТЦ
Синдром Лейга (Лея)ПируватДГ
МигреньБелки кальциевых каналов
Семейный боковой амиотрофический склерозСОД

Нет ни одной отрасли клинической медицины, в которой бы не были описаны те или иные синдромы, связанные с патологией митохондрий: в эндокринологии – сахарный диабет, гипофизарный нанизм; в педиатрии – витамин Д-резистентный рахит, синдром «внезапной смерти младенца», в кардиологии – кардиомиопатии; в дерматологии – пятнистая пигментация кожи; в офтальмологии – ретинопатии и т.д.

У людей с одной и той же мутацией могут проявляться любые разнообразные симптомы от их отсутствия до тяжелых нарушений, а также развиваться самые различные болезни. Подобная разнохарактерность клинических проявлений объясняется присутствием как нормальных, так и мутантных митохондриальных хромосом в разных пропорциях в разнообразных тканях.

Для митохондриальной наследственности характерны следующие признаки. Данные заболевания передаются только по материнской линии, т.к. при слиянии гамет мутантная ДНК попадает в зиготу только из яйцеклетки. Пораженные девочки, выходящие замуж, будут рожать только больных детей, в то время как у больных мужского пола все потомство будет свободно от данного недуга (рис. 8).

Академик В.П. Скулачев считает, что именно митохондрии ответственны за феноптоз – запрограммированную смерть организма как закономерный результат возрастных изменений. Недавние исследования подтвердили, что окислительные повреждения мДНК могут быть главной причиной физического старения.

Рис. 8. Родословная, иллюстрирующая передачу дефектного признака через митохондрии.

Общими симптомами для подавляющего большинства митохондриальных болезней служат замедление нервно-психического развития, нарушения в деятельности мышечной системы, задержка роста, в основе которых лежат дефекты структуры митохондрий и их функций, обусловливающие энергетическую недостаточность клеток, в первую очередь, зависящих от интенсивности аэробных реакций (окислительного декарбоксилирования ПВК, ЦТК, ЭТЦ, окислительного фосфорилирования). Большое семейство генов аутосом, Х-хромосомы, митохондрий, ответственных за биоэнергетические процессы, получило наименование oxphos-генов (генов окислительного фосфорилирования). При наследственных болезнях, связанных с их мутациями, наиболее тяжело поражаются органы, требующие максимального обеспечения энергией (развивающийся мозг, миокард, скелетная мускулатура), поэтому устойчивость энергетического метаболизма гарантируется двойным генным контролем (ядерной и митохондриальной ДНК).

В 1951 году D. Leigh (Лей) описал патологию, первые признаки которой проявляются на 1-3 годах жизни (синдром Лея,syndrome Leigh).

В его основе генетический дефект тимидиндифосфаткиназы, осуществляющей преобразование:

Имеет аутосомно-рецессивный тип наследования. Среди основных признаков: симптомокомплекс «вялого ребенка», задержка психомоторного развития, сниженная масса тела, анорексия, частая рвота. Позднее присоединяются гипотония или гипертонус мышц, судороги, тремор конечностей, расстройство координации, атаксия, сонливость, респираторный дистресс-синдром, нистагм, атрофия зрительных нервов, потеря слуха, нарушение дыхательной вентиляции (апноэ). Среди биохимических показателей – лактатацидоз (повышенные концентрации лактата, пирувата в крови и ликворе), уменьшение величин карнитина, активности цитохромоксидазы в клетках культуры тканей (фибробластах). Обычно через несколько лет недуг заканчивается летальным исходом, вследствие паралича дыхательного центра, так как попытки лечения не эффективны.

Синдром Барта(syndrome Bart), описанный в 1983 году, проявляется мышечной гипотонией, дилатационной кардиомиопатией, пропорциональной задержкой роста, нейтрофилопенией, прогрессирующей энцефалопатией. Наследуется по Х-сцепленному рецессивному типу, дефектный ген локализуется на длинном плече Х-хромосомы, в норме отвечает за синтез 3-гидроксиацилКоА-ДГ. Поэтому нарушается рН крови (ацидоз), развивается ацидурия (за счет увеличения содержания 3-метилглукановой, 3-метилглутаровой кислот – продуктов повреждения окисления лейцина). Попытки терапии (стимуляция активности ЭТЦ с помощью введения карнитина, КоQ, пантотеновой кислоты) могут иметь положительный, но кратковременный эффект.

Болезнь Паркинсона (morbus Parkinson) (табл. 2) имеет позднее начало. Ее первые симптомы появляются в 40-70 лет. В основе лежат симптомы преждевременной инволюции экстрапирамидной системы: а) двигательные расстройства (акинезия, ригидность мышц, маскообразное лицо, мелкие скользящие шаги, монотонная речь, дрожание рук и головы; б) вегетативные поражения (гипергидроз, гиперсаливация); в) психические нарушения (депрессия, позднее нарушается интеллект, галлюцинации).

Наследуется по аутосомно-доминантному типу. Частота 150-300:100000 населения. Если болезнь развивается в возрасте до 45 лет, то такие случаи принято обозначать термином ювенильной (ранний) паркинсонизм. Это особый недуг, аутосомно-рецессивный, часто причиной служит дефект гена, локализованного на хромосоме 6q и кодирующего синтез белка–паркина, который является важнейшим звеном системы клеточной защиты. При повреждении его образования гибнут нейроны в черной субстанции, что клинически проявляется пирамидными нарушениями, мышечной ригидностью.

Среди механизмов, предрасполагающих к паркинсонизму, следует выделить мутации в митохондриальной ДНК, в комплексе I ЭТЦ, в генах белков репаративной системы.

Обе формы диагностируются в основном по клиническим симптомам. Лечение симптоматическое.

Митохондриальная природа болезни(атаксии) Фридрейха (ataxia Friedreich) была доказана в 1996 году, когда был идентифицирован ген FRDA, мутации в котором и приводят к заболеванию. Наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Данный транскриптон кодирует белок фратаксин, наиболее высокая экспрессия которого характерна для миокарда, скелетной мускулатуры, печени, поджелудочной железы, спинного мозга. У больных уровень этого белка в митохондриях резко снижен, что уменьшает содержание железа, так как фратаксин регулирует его транспорт в этих органеллах. В результате дефекта гена FRDA угнетается резистентность митохондрий к оксидантному стрессу и окислительным повреждениям, снижается скорость окислительного фосфорилирования – страдает энергетический метаболизм клетки. Болезнь проявляется сочетанием неврологических и экстраневральных нарушений (мозжечковой атаксией, слабостью мышц спины, ног, дизартрией, деформацией скелета, эндокринопатиями, поражением миокарда, атрофией дыхательного нерва, снижением IQ.

Для болезни Кернса-Сейера (morbus Cairns-Saier) характерно начало в детском возрасте. Основная симптоматика: прогрессирующая офтальмоплегия, ретинит, миопатия, атаксия, глухота, умственная отсталость, низкий рост, нарушение сердечной проводимости. В крови лактатацидоз. При ДНК-диагностике выявляются крупные делеции мДНК.

Среди биохимических исследований особое значение имеет регистрация системного лактатацидоза, а также изучение активности митохондриальных дегидрогеназ (в лимфоцитах). Распространенность атаксии 1:50000 населения. Благоприятно влияют на функционирование поврежденных систем различные антиоксиданты (витамин Е, коэнзим Q10 и др.).

Таким образом, наследственная патология биоэнергетики может быть обусловлена мутациями митохондриальных генов или сочетанным повреждением ядерных и митохондриальных транскриптонов, относительно часто несовместимыми с жизнью.

Для диагностики митохондриальных болезней решающее значение имеют биохимические, молекулярно-генетические, гистохимические, хроматографические, спектрофотометрические и другие методы изучения структуры и функций митохондрий биоптатов тканей или клеток крови. Принципы терапии подобных заболеваний аналогичны способам коррекции любой наследственной патологии.

Последнее изменение этой страницы: 2017-01-24; Нарушение авторского права страницы

Синдром Барта(syndrome Bart), описанный в 1983 году, проявляется мышечной гипотонией, дилатационной кардиомиопатией, пропорциональной задержкой роста, нейтрофилопенией, прогрессирующей энцефалопатией. Наследуется по Х-сцепленному рецессивному типу, дефектный ген локализуется на длинном плече Х-хромосомы, в норме отвечает за синтез 3-гидроксиацилКоА-ДГ. Поэтому нарушается рН крови (ацидоз), развивается ацидурия (за счет увеличения содержания 3-метилглукановой, 3-метилглутаровой кислот – продуктов повреждения окисления лейцина). Попытки терапии (стимуляция активности ЭТЦ с помощью введения карнитина, КоQ, пантотеновой кислоты) могут иметь положительный, но кратковременный эффект.

Особые указания

Лечение проводят под тщательным контролем лечащего врача. Желательно, чтобы у него уже был опыт применения данного средства в лечении злокачественных опухолей.

Перед началом проведения терапии пациента необходимо проинформировать о всех возможных рисках и последствиях.

При проведении длительного лечения необходимо соблюдать особую осторожность, чтобы избежать развития серьезных и длительных побочных эффектов, инфекционных и воспалительных заболеваний.

Во время и после лечения необходимо контролировать клеточный состав периферической крови, работу почек и печени.

Тошнота от применения средства может продолжаться в течение 2-3 дней, а рвота прекращается спустя 3-4 часа после введения препарата.

Необходимо соблюдать особую осторожность при лечении высокими дозами Митомицина, это может привести к развитию серьезного гемолитико-уремического синдрома и даже летальному исходу.

Внутривенное введение лекарство проводят очень медленно и осторожно.

Клинический эффект от лечения должен наблюдаться не позднее, чем через 2 курса. В противном случае препарата необходимо заменить.

Если во время лечения препаратом у пациента развилась лейкопения, то следует назначить антибиотики. При развитии нейтропении в первую очередь (пока не будут получены результаты бактериологических исследований) назначают антибиотики широкого спектра.

Появление лихорадки, кашля, озноба, болей в боку и спине, кровотечений и кровоизлияний, почернения кала и крови в моче должно насторожить пациента и заставить обратиться за консультацией к врачу.

Лекарство не рекомендуется назначать детям и пожилым пациентам.

При попадании средства в мягкие ткани и под кожу развиваются некротические процессы. Не должно наблюдаться покраснения, боли, жжения, припухлости и острых болей в месте введения средства.

Митомицин можно использовать в комбинации с прочими цитостатиками, доксорубицином и фторурацилом.

Митомицин можно использовать в комбинации с прочими цитостатиками, доксорубицином и фторурацилом.

Побочные эффекты

Основные побочные реакции, описанные в литературе, были лейкопения в 130 (40,2%) из 323 пациентов, тромбоцитопения у 75 (24,7%) из 304 пациентов, анорексия в 58 (21,8%) с 266 пациентов, тошнота / рвота у 41 (15,4%) с 266 больных, недомогание у 15 (5,6%) с 266 пациентов, потеря массы тела у 18 (5,5%) из 329 пациентов, склонность к кровотечениям у 12 (3,6 %) из 329 пациентов и анемии у 10 (3%) из 329 пациентов.

Отмечали легочной токсичности (отек легких, интерстициальная пневмония и легочный фиброз), сопровождающихся лихорадкой, кашлем, одышкой, аномальной рентгенографию легких и эозинофилией.

Кожная токсичность возникала у небольшого числа больных, проявлялась в виде алопеции (хотя менее часто и менее тяжелыми проявлениями, чем с некоторыми другими цитотоксическими агентами) кровотечение, были зарегистрированы высыпания и язвы во рту.

Сообщалось о следующих побочных реакции в месте введения лекарственного средства: сосудистый боль, флебит, тромбоз, инфильтраты или некроз в месте введения, боль, покраснение, эритема, волдыри, эрозии и язвы, которые могут привести к некрозу кожи / мышц.

Инфекции: бактериальные, вирусные или грибковые инфекции, сепсис и септический шок.

Новообразования: миелодиспластический синдром, острый миелоидный лейкоз, острый лейкоз.

Со стороны системы крови и лимфатической системы: миелосупрессия, панцитопения, нейтропения, гранулоцитопения, лейкопения, эритропения, микроангиопатической гемолитическая анемия, гемолитический уремический синдром, тромботическая тромбоцитопеническая пурпура, тромбоцитопения, склонность к кровотечениям, эозинофилия.

Со стороны иммунной системы: могут возникать реакции гиперчувствительности, в том числе шок и анафилактоидные реакции, в таких случаях пациенты должны находиться под тщательным наблюдением. Если возникают такие симптомы как зуд, сыпь, приливы, потливость, одышка и снижение артериального давления, лечения необходимо немедленно прекратить и принять соответствующие меры.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: кожная сыпь, зуд, экзема, дерматит, включая десквамационное дерматит, целлюлит; алопеция усиленное потоотделение, лихорадка, лейкоцитопластический васкулит, пурпура.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: артериальная гипертензия; приливы.

Со стороны органов дыхания и средостения: интерстициальная пневмония, бронхоспазм, пневмонит.

Со стороны желудочно-кишечного тракта:

  • тошнота и рвота, иногда сразу после лечения, но они, как правило, легкие и непродолжительные;
  • диарея, запор, дискомфорт в животе, стоматит, анорексия.

Со стороны пищеварительной системы: паренхиматозные расстройства печени, холецистит, желтуха.

Введение в печеночную артерию может вызвать гастродуоденальной язвы, кровотечения, перфорации, расстройств печени и желчевыводящих путей, таких как холецистит, холангит (склероз), Биллом, некроз желчных протоков и паренхиматозные заболевания печени.

Со стороны почек: почечная недостаточность, включая острую, расстройства функции почек, цистит, гемолитический уремический синдром или протеинурия (альбуминурия), гематурия, тяжелая нефропатия, отеки.

Со стороны мочевыделительной системы: вследствие инстилляции препарата в мочевой пузырь возможные цистит, атрофия мочевого пузыря, сокращение мочевого пузыря (поллакиурия, дизурия), кальциноз, некроз мочевого пузыря, перфорация мочевого пузыря и некроз полового члена.

Общие расстройства: недомогание, гипертермия, озноб, отеки, генерализованная слабость и летаргия.

Описаны случаи острых нарушений дыхания у пациентов, получавших препарат совместно с другими химиопрепаратами перед хирургической операцией, в случае применения во время операции дыхательной смеси содержание кислорода в которой превышал 50 %. В связи с этим к оксигенотерапии таких больных следует подходить с осторожностью, назначая кислород в концентрации, необходимой для обеспечения достаточного насыщения артериальной крови.

Добавить комментарий